Wenn Diabetiker über längere Zeit einen erhöhten Blutzuckerspiegel aufweisen, sind sie weiterhin anfällig für diabetesbedingte Komplikationen, selbst wenn der Blutzuckerspiegel gesunken ist. Anhaltend hoher Blutzucker ist die Hauptursache für die Entwicklung von Diabeteskomplikationen. Warum treten Komplikationen auf, nachdem der Blutzucker gesenkt wurde? Liegt es daran, dass der hohe Blutzuckerspiegel „nachwirkt“? Ein weiteres interessantes Phänomen ist, dass die therapeutische Wirkung der Blutzuckersenkung bei Diabetikern auch nach einem erneuten Blutzuckeranstieg anhält. Warum ist das so? Es scheint, als ob nicht nur der hohe Blutzuckerspiegel „nachwirkt“! Tatsächlich spielt ein weiterer Faktor eine Rolle – das „metabolische Gedächtnis“, auch „glykämischer Fleck“ genannt.
Der „metabolische Gedächtnis“-Effekt bildet die Brücke zwischen Diabetes und seinen Komplikationen und stellt die Blutzuckereinstellung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes vor neue Herausforderungen. Xiaonuo und meine Freunde waren zunächst vom Inhalt des vorherigen Artikels erschrocken. Doch wenn wir die folgenden Ausführungen aufmerksam lesen, werden wir erkennen, dass es Hoffnung gibt und die Bemühungen zur Blutzuckersenkung nicht umsonst sind! Wir freuen uns über Ihre Meinungen und Ansichten. Wie kam es dazu? Viele Wissenschaftler haben den Mechanismus des „metabolischen Gedächtnis“-Effekts untersucht: Im Jahr 2000 stellten italienische Forscher die „Theorie des einheitlichen Mechanismus“ auf und wiesen darauf hin, dass oxidativer Stress, ausgelöst durch hohe Blutzuckerwerte, ein Faktor in der gemeinsamen Pathogenese diabetischer Gefäßkomplikationen, der β-Zell-Dysfunktion und der Insulinresistenz ist. Ceriell entwickelte die Theorie des „metabolischen Gedächtnisses“ und ging davon aus, dass oxidativer Stress ein zentrales Bindeglied zwischen verschiedenen Faktoren ist, die mit dem „metabolischen Gedächtnis“ zusammenhängen. Oxidativer Stress kann am Polyolweg, der Bildung von Glykationsendprodukten (AGE), der Aktivierung des Proteinkinase-C-(PKC)-Weges, dem Hexosaminweg, der Genexpression und anderen Wegen beteiligt sein und letztendlich zu einer vaskulären Endotheldysfunktion führen.
Diese Theorie ist nach wie vor die bekannteste Hypothese zum Mechanismus des „metabolischen Gedächtnisses“. Ihre Bedeutung wurde durch neue Forschungsergebnisse kontinuierlich erweitert, und die beteiligten Mechanismen sind zunehmend komplexer geworden. Klinische Evidenz: DCCT-Studie. Diese Studie umfasste insgesamt 1441 Patienten mit Typ-1-Diabetes, die randomisiert einer intensivierten oder konventionellen Behandlung zugeteilt wurden. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 6,5 Jahre. Um die Langzeitwirkung der intensivierten Behandlung, insbesondere die Auswirkungen auf Diabeteskomplikationen, weiter zu untersuchen, wurde nach Abschluss der Studie die EDIC-Beobachtungsstudie durchgeführt. In der DCCT-Studie blieb die Behandlung der Patienten in der intensivierten Behandlungsgruppe unverändert, während die Patienten in der konventionellen Behandlungsgruppe auf einen intensivierten Behandlungsplan umgestellt und über 10 Jahre weiter beobachtet wurden. Während der EDIC-Phase verringerte sich der Unterschied im HbA1c-Wert (7 % vs. 9 %) zwischen den beiden Behandlungsgruppen allmählich und pendelte sich schließlich bei etwa 8 % ein. Allerdings war das Risiko diabetischer Komplikationen in der Gruppe mit intensiver Behandlung immer noch signifikant niedriger als in der Gruppe mit konventioneller Behandlung (Retina: Das Risiko einer Erkrankung wird um 70 % reduziert, das Risiko einer diabetischen Nephropathie um 53 % bis 86 % und das Risiko einer Neuropathie um 31 %).
Dieses Phänomen wird als „metabolischer Gedächtniseffekt“ bezeichnet und seine Auswirkungen halten mindestens 10 Jahre an. Der „metabolische Gedächtniseffekt“ tritt auch bei makrovaskulären Erkrankungen auf. In der EDIC-Studie wurde das Risiko begleitender kardiovaskulärer Ereignisse in der Gruppe mit intensiver Behandlung um 58 % reduziert. Die UKPDS-Studie (UK Prospective Diabetes Study) umfasste insgesamt 4209 neu diagnostizierte Patienten mit Typ-2-Diabetes, die randomisiert in zwei Gruppen eingeteilt wurden: eine Gruppe mit intensiver und eine mit konventioneller Behandlung. Einige übergewichtige oder adipöse Patienten erhielten eine intensive Metformin-Therapie.Nach 20 Jahren Behandlung zeigte sich, dass eine intensive Therapie im Vergleich zur konventionellen Therapie mikrovaskuläre (Retinopathierisiko um 68 %, Proteinurierisiko um 74 % reduziert) und makrovaskuläre Komplikationen signifikant verbessern kann (HbA1c-Wert sank um 1 %, das Risiko für Myokardinfarkt wurde um 14 %, für Schlaganfall um 12 %, für Herzinsuffizienz um 16 % und für alle diabetesbedingten Endpunkte um 21 %). Im Anschluss an die 20-jährige Behandlungsphase erfolgte eine weitere 10-jährige Nachbeobachtung. Der Unterschied im Ausgangs-HbA1c-Wert zwischen der ursprünglichen intensivierten und der konventionellen Therapiegruppe (7,9 % vs. 8,5 %) war nach einem Jahr Nachbeobachtung nicht mehr nachweisbar. Anschließend waren die HbA1c-Werte in beiden Gruppen ähnlich, aber nach 10 Jahren Nachbeobachtung hatten die Patienten der intensivierten Behandlungsgruppe im Vergleich zur konventionellen Behandlungsgruppe ein um 9 % niedrigeres Risiko für diabetesbedingte Endpunkte, ein um 24 % niedrigeres Risiko für mikrovaskuläre Erkrankungen, ein um 15 % niedrigeres Risiko für einen Myokardinfarkt und ein um 13 % niedrigeres Risiko für die Gesamtmortalität.
Die VADT-Studie (Veterans Diabetes Study) umfasste 1.791 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die randomisiert einer intensivierten oder konventionellen Behandlung über 5,6 Jahre zugeteilt wurden. Nach 3 Jahren Nachbeobachtung sank der Unterschied im HbA1c-Wert zwischen den beiden Gruppen von 1,5 % auf 0,2–0,3 %. Die Auswertung der Daten nach 9,8 Jahren zeigte ein signifikant reduziertes Risiko für ein erstes schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis in der Gruppe mit intensiver Behandlung (8,6 weniger schwerwiegende vaskuläre Ereignisse pro 1000 Patientenjahre; das Expositionsrisiko war um 17 % reduziert). Sowohl die UKPDS- als auch die VADT-Studie belegen die Existenz des „metabolischen Gedächtnisses“ und zeigen, dass eine intensive Blutzuckersenkung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes das Komplikationsrisiko senken und langfristige Vorteile bringen kann. Eine frühzeitige und strikte Blutzuckerkontrolle kann den „metabolischen Gedächtniseffekt“ wirksam hemmen und das Auftreten und die Entwicklung von Diabeteskomplikationen verzögern. In Tierversuchen verglichen Forscher die Etablierung eines Diabetesmodells mit einer unbehandelten Kontrollgruppe und beobachteten die Auswirkungen einer sofortigen intensiven Behandlung sowie einer zweieinhalb Jahre später begonnenen Behandlung auf die diabetische Retinopathie. Die Ergebnisse zeigten, dass bei Tieren, die sofort intensiv behandelt wurden, die Retinopathie unterdrückt wurde, während bei unbehandelten Tieren, die über 2,5 Jahre keine Retinopathie entwickelten, retinale Kapillaraneurysmen und andere Gefäßschäden auftraten. Behandlung, und bei Tieren, die 2,5 Jahre lang intensiv behandelt wurden, entwickelte sich dennoch eine Retinopathie.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine frühzeitige Intervention und Behandlung den Stoffwechselzustand verändern und die durch den „metabolischen Gedächtniseffekt“ verursachten negativen Folgen verhindern kann. Im Gegensatz dazu kann eine späte Intervention, die vom „metabolischen Gedächtniseffekt“ beeinflusst wird, negative Folgen nicht mehr abwenden. Die „Chinesischen Leitlinien zur Prävention und Behandlung von Typ-2-Diabetes“ empfehlen daher ausdrücklich: Wenn die Kombination mehrerer oraler Antidiabetika den Blutzuckerspiegel nicht ausreichend senkt, sollte umgehend eine Insulintherapie eingeleitet werden, um negative Folgen durch langfristig erhöhte Blutzuckerwerte zu vermeiden.
Eine frühzeitige intensive Behandlung von neu diagnostizierten Typ-2-Diabetes-Patienten kann eine langfristige Remission der Erkrankung bewirken. Innerhalb eines Jahres nach Beginn der intensiven Behandlung erreichen 45 bis 51 % der Patienten eine Blutzuckerkontrolle allein durch Lebensstiländerungen. Gleichzeitig zeigt sich bei diesen Patienten eine signifikante Verbesserung der Beta-Zellfunktion. Die intensive Insulintherapie ist mit langfristigen Vorteilen verbunden und trägt zur Reduzierung des Risikos diabetischer Folgeerkrankungen bei. Insgesamt führt der durch hohen Blutzucker ausgelöste oxidative Stress zu einem „metabolischen Gedächtnis“-Effekt.Die Vermeidung langfristig erhöhter Blutzuckerwerte kann den „metabolischen Gedächtniseffekt“ hemmen und das Auftreten und die Entwicklung von Diabeteskomplikationen verringern. Eine frühzeitige und rechtzeitige Insulintherapie kann die Funktion der β-Zellen verbessern, das Fortschreiten des Diabetes verzögern, das Auftreten von Komplikationen reduzieren und bietet ein besseres Kosten-Nutzen-Verhältnis.
